O tratamento com o medicamento para diabetes metformina por quatro meses levou a melhorias cognitivas e restaurou a produção de energia cerebral em um modelo de camundongo com síndrome de Rett , segundo um estudo.
Notavelmente, os benefícios da terapia foram observados quando administrados em um estágio relativamente avançado da doença – aquele em que os camundongos já eram afetados por sintomas motores, cognitivos e de saúde geral significativos.
Ainda assim, a terapia não foi capaz de restaurar a saúde geral, a coordenação motora ou a memória espacial dos camundongos, segundo os pesquisadores.
As descobertas em geral oferecem “evidências inovadoras de que um tratamento crônico com metformina resgata déficits de flexibilidade cognitiva e fornece efeitos benéficos duradouros na disfunção metabólica cerebral em um modelo de camundongo [Rett]”, escreveu a equipe.
O estudo, “ O tratamento crônico com a droga antidiabética metformina resgata a atividade mitocondrial cerebral prejudicada e melhora seletivamente a flexibilidade cognitiva defeituosa em um modelo de camundongo fêmea da síndrome de Rett ”, foi publicado na revista Neuropharmacology .
Explorando a metformina para a síndrome de Rett
A metformina é um medicamento comumente usado para diminuir os níveis de açúcar no sangue em pessoas com diabetes tipo 2.
Além do diabetes, um crescente corpo de evidências sugere que a metformina pode ter efeitos benéficos no cérebro. Foi demonstrado que o medicamento alivia a disfunção cognitiva em pessoas com diabetes, além de oferecer neuroproteção em modelos pré-clínicos de derrame e doenças de Alzheimer e Parkinson .
Embora os mecanismos pelos quais a metformina atua não estejam totalmente estabelecidos, acredita-se que ela possa funcionar, em parte, modulando a função das mitocôndrias – os centros de produção de energia das células.
A função adequada das mitocôndrias é crítica no cérebro, que exige uma grande proporção da produção de energia do corpo.
A função mitocondrial alterada foi descrita em vários distúrbios cerebrais, incluindo a síndrome de Rett, para a qual “a manutenção do metabolismo energético cerebral normal pode representar uma oportunidade crucial para a intervenção do tratamento”, escreveram os pesquisadores.
Em um estudo anterior, publicado em 2021, os pesquisadores descobriram que 10 dias de tratamento com metformina poderiam normalizar a produção de energia mitocondrial e aumentar os níveis de ATP – a molécula que serve como fonte de energia celular – em todo o cérebro em um modelo de rato de Rett.
O tratamento também reduziu os sinais de estresse oxidativo, um tipo de dano celular marcado pela superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS) que supera os níveis de antioxidantes para combatê-los.
Mas ainda assim, essas mudanças não foram associadas a menos sintomas do tipo Rett.
Agora, a equipe pretendia examinar se o tratamento de longo prazo com metformina teria efeitos mais benéficos nos sintomas comportamentais de Rett.
Como no estudo anterior, foram utilizados camundongos Rett fêmeas totalmente sintomáticos de 1 ano de idade. Nessa idade, os camundongos apresentam anormalidades motoras leves e alterações significativas no aprendizado e na memória.
Os camundongos foram tratados por quatro meses com metformina, que foi dissolvida em água da torneira. Camundongos fêmeas saudáveis ou selvagens também receberam metformina ou água normal.
Ao longo do estudo, os camundongos foram submetidos a uma bateria de testes comportamentais para avaliar os efeitos do tratamento. Essa bateria incluiu testes de saúde geral, coordenação motora, memória e flexibilidade cognitiva.
Os resultados mostraram que os camundongos Rett haviam comprometido a saúde geral e prejudicado a coordenação motora em comparação com seus homólogos do tipo selvagem, e o tratamento com metformina falhou em aliviar esses sintomas. Da mesma forma, o tratamento não melhorou o desempenho da memória.
Em contraste, a metformina demonstrou uma capacidade de aliviar os defeitos de flexibilidade cognitiva nos camundongos Rett. A flexibilidade cognitiva refere-se à capacidade do mouse de mudar seu comportamento com base no ambiente.
No final do período de tratamento, o tecido cerebral e o sangue foram analisados para avaliar a função mitocondrial e o estresse oxidativo.
O tratamento com metformina foi associado a uma restauração da atividade mitocondrial e da produção de ATP no cérebro, que foram prejudicadas nos camundongos Rett.
A produção de ROS no sangue também diminuiu após o tratamento, refletindo um declínio no estresse oxidativo. As vias associadas à produção de mitocôndrias e aos sistemas de defesa antioxidante foram estimuladas no cérebro com o tratamento com metformina.
No geral, as descobertas “lançam uma nova luz sobre as possíveis aplicações terapêuticas da metformina, destacando seu uso potencial para o tratamento de distúrbios de deficiência intelectual caracterizados por disfunção mitocondrial cerebral”, escreveram os pesquisadores.
A equipe observou que mais estudos serão necessários para estabelecer melhor o potencial do tratamento para Rett. Um foco particular deve ser se uma intervenção precoce pode ter efeitos benéficos sobre outros sintomas do transtorno do neurodesenvolvimento.
