Os cientistas podem ter descoberto tratamentos promissores para a síndrome de Rett em duas pequenas moléculas, chamadas KW-2449 e VPA, cada uma vista para aliviar os déficits das células nervosas – potencialmente melhorando o fluxo de informações entre os neurônios – em um modelo de laboratório do distúrbio.
“Essas descobertas sugerem que o KW-2449 e o VPA podem ser drogas promissoras para o tratamento RTT [Rett]”, escreveram os pesquisadores.
Isso é de acordo com um estudo, “ KW-2449 e VPA exercem efeitos terapêuticos em neurônios humanos e organoides cerebrais derivados de hESCs nulos MECP2 ”, que foi publicado na revista Stem Cell Research & Therapy .
Pesquisadores diferenciaram células-tronco em neurônios ou modelos cerebrais 3D
Quase todos os casos de síndrome de Rett são causados por mutações no gene MECP2 , que contém instruções para produzir uma proteína (MeCP2) necessária para o desenvolvimento normal do cérebro.
Como exatamente essas mutações impedem que as células nervosas (neurônios) no cérebro funcionem corretamente não está claro.
Para saber mais, uma equipe de pesquisadores na China recortou as duas cópias do gene MECP2 de células-tronco embrionárias humanas, um tipo de célula a partir da qual outros tipos de células podem se desenvolver.
Em seguida, eles diferenciaram as células-tronco em neurônios ou organoides corticais, modelos 3D que recapitulam em laboratório o que acontece no cérebro humano em desenvolvimento.
Os neurônios sem o gene MECP2 (KO) não aumentaram tão rapidamente em número quanto os neurônios de controle do tipo selvagem (WT). Também houve menos testes positivos para MAP2, um marcador de neurônios.
De acordo com essas observações, os neurônios KO cresceram em menor número e neuritos mais curtos, que são as projeções que se estendem para fora do corpo celular de um neurônio. Os neuritos permitem que os neurônios procurem outros neurônios e se comuniquem com eles.
Após 30 dias, os organoides corticais feitos de células-tronco KO tinham quase tantos neurônios e células precursoras neurais quanto os organoides de controle. No entanto, após mais 30 dias, os organoides corticais KO continham menos neurônios em divisão e mais neurônios mortos. Houve também um número significativamente menor deles testando positivo para TUJ1, uma proteína que marca os neurônios desde os primeiros estágios de diferenciação.
“Esses resultados sugeriram que a perda de MECP2 prejudicou a neurogênese em organoides corticais humanos”, escreveram os pesquisadores. A neurogênese refere-se à formação de novos neurônios.
Em seguida, os pesquisadores usaram uma técnica chamada patch-clamp para medir a corrente produzida por um neurônio à medida que os íons fluem através de sua membrana (a borda de uma célula) durante um impulso nervoso.
Registros eletrofisiológicos revelaram que os neurônios KO não eram tão bons em enviar impulsos quanto os neurônios de controle, e também mostraram uma redução nas sinapses excitatórias – os pontos de contato onde as células nervosas se comunicam. “Presumivelmente, isso se deve à diminuição do comprimento do dendrito [neurite] e da complexidade neuronal observada nos neurônios knockdown do MECP2”, escreveram os cientistas.
Uma análise profunda dos genes que foram “ligados” ou “desligados” em neurônios KO versus neurônios de controle revelou que muitos genes envolvidos na via PI3K-AKT não eram tão ativos nos neurônios KO quanto nos neurônios de controle.
Esse caminho é crítico para o funcionamento das células porque as ajuda a crescer, se dividir e permanecer vivas. É essencial para o desenvolvimento normal de muitas partes do corpo, incluindo o cérebro.
Para descobrir se a ativação da via PI3K-AKT poderia resgatar os déficits das células nervosas, os pesquisadores testaram duas pequenas moléculas: KW-2449 e VPA. Digno de nota, o VPA, que é a abreviação de ácido valpróico, é aprovado para o tratamento de convulsões.
O tratamento de organoides corticais KO com KW-2449 ou VPA resgatou os déficits das células nervosas e reverteu as mudanças na atividade gênica observadas nos organoides MECP2 KO.
Essas descobertas sugerem que “o KW2449 ou o VPA podem resgatar os déficits de organoides cerebrais causados pela perda de função do MECP2”, concluíram os pesquisadores.
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